Aarhus Universitets segl

Nye reagenser til kemisk modifikation af protein skaber interessante muligheder indenfor lægemiddeldesign

Forskere fra prof. Thomas Poulsens forskningsgruppe har i samarbejde med forskere ved Molekylær Medicinsk Forskningsenhed (MMF) på Aarhus Universitetshospital udgivet to artikler om to nye reagensklasser. Disse reagenser kan vise sig banebrydende for kovalent proteinmodifikation i forbindelse med lægemiddeldesign.

Grafik af den kemiske binding relateret til udgivelsen i Angewandte Chemie.
Grafik af den kemiske binding relateret til udgivelsen i Angewandte Chemie.

Reagenser til direkte kemisk funktionalisering af proteiner danner grundlag for fremstilling af avancerede biologiske lægemidler – såsom antistof-lægemiddelkonjugater (ADC'er) – samt præcisionsmedicin, der virker ved at danne kovalente bindinger mellem lægemidlet og målproteinet. Introduktionen af nye reagensklasser, som netop er, hvad prof. Thomas Poulsen og kolleger har gjort, åbner derfor nye muligheder for at designe nye lægemidler.

Det første studie er publiceret i Bioconjugate Chemistry og viser, at såkaldte oxSTEF-reagenser, som muliggør effektiv funktionalisering af overfladeeksponerede disulfidbindinger, selektivt kan modificere en række forskellige proteiner, herunder humant væksthormon. Det betyder, at forskerne har fundet en måde at udnytte en form for svag binding, som findes i næsten alle proteiner, til f.eks. selektivt at modificere protein-hormoner, enzymer eller antistoffer. Desuden viser forskerne, at de er i stand til at udvikle proteiner med meget ensartede modifikationsmønstre, hvilket ellers kan være en betydelig udfordring.

I den anden artikel, udgivet i Angewandte Chemie, har forskerholdet som de første nogensinde præsenteret brug af alfa-lactamer som kovalente molekylære værktøjer til kemisk biologi. Alfa-lactam-gruppen er grundlæggende ustabil på grund af dens komprimerede struktur, og disse stoffer er indtil nu blevet betragtet som en kuriositet. Faktisk har det aldrig før været muligt at bruge denne klasse af meget eksotiske molekyler til nogle former for kemisk-biologiske eksperimenter, men denne barriere er nu overvundet, hvilket skaber spændende muligheder indenfor lægemiddeldesign.

Begge artikler åbner i realiteten op for nye tilgange til kovalent ligand-design – et stort område indenfor medicinalkemi og bioteknologi – hvilket forhåbentlig kan bidrage til udvikling af lægemidler med større effekt og færre bivirkninger.

Supplerende oplysninger

   STUDIETYPER/METODER          Eksperimentelle studier
   EKSTERNE 
   SAMARBEJDSPARTNERE      
   Artikel i Bioconjugate Chemistry: Novo Nordisk A/S

   Artikel i Angewandte Chemie: Ingen
   EKSTERN FINANSIERING          Artikel i Bioconjugate Chemistry: Dette projekt modtog 
   støtte fra Novo Nordisk Fonden. Grant Number: 
   NNF19OC0054782.

   Artikel i Angewandte Chemie: Dette projekt modtog støtte 
   fra Det Europæiske Forskningsråd under Den Europæiske
   Unions Horizon 2020 forsknings- og innovationsprogram
   (tilskudsaftale nr. 865738) til Thomas B. Poulsen og fra
   Novo Nordisk Fonden. Grant Number: NNF19OC0054782.
   INTERESSEKONFLIKT(ER)          INGEN      
   ANDET          N/A      
   LINK TIL VIDENSKABELIG 
   ARTIKLER      
   Artikel i Bioconjugate Chemistry:
   https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.bioconjchem.3c00005 

   Artikel i Angewandte Chemie: 
   https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full
   /10.1002/anie.202304142 
   KONTAKTINFORMATION          PROF. Thomas B. Poulsen
   INSTITUT FOR KEMI, AARHUS UNIVERSITET
   TLF.: +45 61 14 18 44.
   EMAIL: thpou@chem.au.dk