Virus er mestre i at bryde ind i celler. De lander på celleoverfladen, indsætter en nåleformet struktur i cellemembranen og afleverer en kopi af deres arvemateriale i cellens indre. 

Det trick har forskere fra Aarhus Universitet nu forsøgt at kopiere. De har skabt en kunstig version af bakteriofager, som er en type virus, der kun angriber bakterier. Den kunstige adskiller sig fra ægte bakteriofager på flere interessante punkter: 

• Den har intet arvemateriale, den kan injicere i en celle. I stedet kan den medbringe en last af skræddersyede molekyler, som den sender direkte ind i cellen.
• I stedet for kun at angribe bakterier, kan den programmeres til at gå efter specifikke celletype og aflevere sin last i dem.

Et muligt gennembrud

Men på et afgørende punkt opfører den sig som en ægte virus:

• De molekyler, som nålen afleverer i cellen, kan nå frem til cellekernen og løse deres opgave. De bliver ikke neutraliseret af cellens forsvarssystem, som fungerer ved at indkapsle indtrængende molekyler i endosomer (bobler) i den geleagtige væske mellem cellemembranen og cellekernen. 

Netop det, at molekylerne ikke bliver fanget i endosomer, kan blive det virkelige gennembrud med den nye DNA-nål.

Det er nemlig et velkendt problem, at langt de fleste lægemidler, der optages af celler, aldrig når frem til deres mål inde i cellerne, fordi de bliver fanget og nedbrudt. 

Med de moderne behandlinger af sjældne genetiske sygdomme, hvor man får celler til at optage oligonukleotider (stykker af DNA eller RNA i form af nanopartikler), undslipper kun ca. 1 procent af nukleotiderne.

Metoden fungerer – i laboratoriet

Foreløbig er det lykkedes forskerne at få de kunstige bakteriofager til at aflevere en last af farvestof inde i brystkræft-celler. 

Det lykkedes vel at mærke i laboratoriet. Der er tale om et såkaldt proof-of concept-studie, som beviser, at metoden fungerer. 

”Vi har endnu ikke opnået at få store molekyler ind i cellen med denne metode. Det er det næste store skridt og vil være en milepæl for, om metoden kan bruges medicinsk. Lige nu er vi i fuld gang med at søge midler til at fortsætte studiet,” fortæller kemiprofessor Kurt Vesterager Gothelf fra Aarhus Universitet. Han er hovedforfatter på studiet, som er offentliggjort i det videnskabelige tidsskrift Advanced Science.

Ikke kun til kræftceller

Når forskerne har brugt brystkræftceller i studiet, er det af praktiske grunde, som hænger sammen med antistoffer og receptorer. 

Metoden vil teoretisk kunne anvendes til behandling af mange forskellige sygdomme, hvor man skal have oligonukleotider eller proteiner ind i celler.

Kurt Gothelf forudser, at metoden i begyndelsen vil være meget dyr, så den vil i første omgang vil blive brugt til at behandle patienter med sjældne genetiske sygdomme, som de normalt dør tidligt af. 

”Men på længere sigt, hvis man kan finde ud af at producere det billigere, vil det kunne bredes ud til mange andre behandlinger, herunder også kræft,” siger adjunkt Mette Galsgaard Malle, en anden af hovedkræfterne i studiet.

Lang vej endnu

Men der går formentlig lang tid, til den nye DNA-nål bliver klar til menneskeceller.

Ud over det med store molekyler mangler forskerne bl.a. at undersøge, hvor effektivt nålen får molekyler ind i cellen, samt risikoen for, at en sådan kunstig bakteriofag kan udløse immunreaktioner i mennesker – eller måske endda være toksisk. 

Der skal formentlig sættes endnu et beskyttende dæklag på, hvis eller når det skal bruges på mennesker.

Lige det med dæklaget bliver næppe et problem. Den kunstige bakteriofag er opbygget af moduler, som skal kunne skiftes ud alt efter hvilken type celle eller nyttelast, den skal bruges til.

Byggeklodser til forskellige behandlinger

Det er lidt lige som med byggeklodser – bortset fra, at den samler sig selv. Forskerne programmerer små stykker DNA-strenge til at folde sig til det ønskede skelet og koble de andre molekyler på, som skal bruges til den aktuelle opgave. Det kaldes DNA-origami.

• Skelettet er forsynet med antistoffer, som binder til proteiner på celleoverfladen.
• Nålens base er forsynet med kolesterol, som får undersiden af strukturens krop til at binde til cellemembranen og dermed tvinger nålen gennem membranen.
• Og det hele er beskyttet af et lag polymer.
• Selve lasten af farvestof – eller medicin, når det kommer så vidt – er monteret på nålens spids. Når spidsen er trængt ind i cellen, kløves stoffet fra i en kemisk proces, og har uhindret adgang til cellekernen.
• Og så har forskerne forsynet nålen med fluorescerende farvestoffer, så de kan følge dens færden hen til den ønskede celle.

”Alle de funktionsenheder er vigtige for at opnå netop den funktion, vi ønsker. Hvis ikke den f.eks. har de kløvbare ender i nålen, der går ind i cellen for at levere lasten, så leverer den ikke noget. Samtidig har vi nu en platform til at undersøge, hvilke enheder der skal til for at konstruere en specifik leveringsmetode,” siger Mette Galsgaard Malle. 

Var nær strandet

Mette Galsgaard Malle var i øvrigt ikke med i projektet fra begyndelsen.

Hun blev hevet ind og reddede det på et tidspunkt, da det var strandet. Kurt Gothelfs gruppe kunne ikke påvise, at de rent faktisk fik noget ind i cellen.

Det kunne Mette. Hun er specialist i billeddannelse og tracking af enkeltpartikler inde i celler, og kunne ved hjælp af såkaldt HILO mikroskopi følge, hvordan farvemolekylerne bevægede sig inde i cellerne.