Drug Design på Computeren

Biomodelleringsgruppen har adgang til et stort udvalg af metoder til rationelt drug design. Til at starte med koncentrerede vi os om at inkorporere strukturbaserede metoder, især molekylære docking- teknikker. Denne proces er nu fuldført, og flere studerende arbejder med dette. I de senere år har vi med succes udvidet værktøjskassen til også at inkludere ligand baserede metoder såsom farmakofor modellering og QSAR teknikker.

• Strukturbaserede Drug Design Studier - ATPaser: De nyligt løste strukturer af en åben E2-form af calcium pumpen repræsenterer en længe efterspurgt skabelon for modellering af bindingen af klinisk vigtige inhibitorer såsom omeprazol og ouabain. I samarbejde med PUMPKIN centret studere vi bindingen af disse inhibitorer til lignende åbne modeller af H⁺/K⁺-ATPase og Na⁺/K⁺-ATPase. Omeprazol, eller Losec®, er en protonpumpe (H⁺/K⁺-ATPase) inhibitor der bruges i behandlingen af fx. peptisk mavesår og gastroøsofageal reflukssygdom. Bufalin og ouabain hører til klassen af kardielle glykosidlægemidler og bruges i behandlingen af kongestiv hjerteinsufficiens og hjertearytmi. Ouabain virker ved at binde til Na⁺/K⁺-pumpen hvor den fører til et øget niveau af Ca²⁺-ioner i hjertet, og dermed en bedre kontraktion af musklerne. De foreslåede studier forventes at give ny vigtig viden om den faktiske lægemiddel-protein interaktion, og hermed også en bedre forståelse af de fysiologiske konsekvenser.
  
• Nye Antibiotika: Vi er involveret i rationelt drug design af nye potentielle antibiotika. Lægemidlets target er den bakterielle elongeringsfaktor, EF-Tu, der for nylig er blevet karakteriseret med to forskellige inhibitorer i bindingssitet. Strukturerne afslørede at de to molekyler har kritiske områder, der skal være korrekt okkuperet i bindingslommen. Tanken bag er at designe hybride kemiske forbindelser der udnytter størstedelen af de interaktionssites der beskrives af de to molekyler. Hvis dette lykkes kan det have et meget stort potentiale for anvendelse grundet den stigende risiko for lægemiddelresistens. Vores studier har indtil videre vist, at et cyklisk hybrid kan binde i det aktive site.
  
• Endokrint Forstyrrende Kemikalier: Pesticider, plastikblødgørere mv. er under mistanke for at være involveret i de nylige observationer af fx. biseksuelle fisk, og den nedsatte fertilitet af kvindelige gartnere. Det vides at disse molekyler, kaldet endokrint forstyrrende kemikalier, interagerer med østrogen receptoren, hvorved den påvirker den normale hormonelle balance ved at forstyrre østrogen receptorens signaleringskaskade. Vi forsøger at modellere interaktionen af de forstyrrende kemikalier med østrogen receptoren. Til at lægge ud med bruger vi molekylær docking til at placere kemikalierne enten i det aktive site eller i andre potentielle bindingslommer. Herefter vil vi simulere effekterne af kemikalierne (ved brug af pesticidet DDE) på den konformationelle opførsel af receptoren, der vides at være vigtig for en korrekt funktion.
  
• Nye Teknikker indenfor Molekylær Docking: Vi har et langvarigt samarbejde med software- virksomheden Molegro Aps med det overordnede formål at udvikle en computerbaseret protokol til at forbedre molekylære docking-simuleringer. Vores igangværende projekter fokuserer på at forbedre nuværende metodologier med henblik på behandlingen af proteinfleksibilitet, samt udvikling af bedre solvatiseringsmodeller og scoringsfunktioner.
  
• Ligand-Baserede Metoder: Vi har anvendt QSAR og farmakofor identificering til at kvantificere bindingen a en række af analoger der binder til den humane dopamin transporter, hDAT. Vi vil fortsætte med at bruge disse metoder i fremtiden for analoger af psykostimulanter, ecstasy og amfetamin.